הכל על ויסמודגיב (Vismodegib) או בשמה המסחרי אריבדג' (Erivedge) התרופה החדשה לטיפול בסרטן עור מסוג BCC (קרצינומה של תאי הבסיס).
על ויסמודגיב בקצרה
ויסמודגיב היא תרופה חדשה של חברת ROCH, המשמשת לטיפול בחולים עם גידול עור מסוג BCC. התרופה קיימת בסל הבריאות החל משנת 2012 עבור חולים שבהם נכשל טיפול בניתוח או בהקרנות או בחולים בהם הניתוח אינו אפשרי. הטיפול מיועד גם לחולים עם BCC גרורתי שהוא נדיר ביותר.
אלפי חולים ברחבי העולם, וכמה עשרות חולים בארץ, כבר קיבלו את התרופה עד כה (2015).
ויסמודגיב ניתנת ככדור במינון 150 מ"ג, אותו בולעים פעם ביום באופן כרוני. התרופה יעילה בכ-75% מהמקרים עם גידול מקומי בדרגה מתקדמת. בכ- 32% מהחולים הגידול נעלם לחלוטין מבחינה קלינית, בכ- 30% מהחולים הגידול התכווץ באופן משמעותי, בכ- 13% מהחולים הגידול יתייצב, כלומר לא התקדם ובכ- 25% מהחולים, הגידול לא הגיב לטיפול.
תופעות הלוואי השכיחות של ויסמודגיב כוללות התכווציות שרירים, אובדן שיער, ירידה בחוש הטעם, וירידה בתיאבון ובמשקל. ישנן תופעות לוואי מסוכנות יותר אך שכיחותן נמוכה יותר. שליש מהמטופלים נאלצים להפסיק את התרופה בשל תופעות הלוואי וכמעט כולן הפיכות לחלוטין עם הפסקת הטיפול.
נכון לכתיבת שורות אלה, עדיין לא ידוע כמה זמן צריך לקחת את התרופה ומה קורה לגידול בחולים שמפסיקים את הטיפולבה. התרופה מאושרת כיום לטיפול, אך ורק בחולים שנכשלו בטיפול כירורגי או קרינתי, ובחולים בהם הטיפול הניתוחי מסובך מאד או אינו אפשרי וזאת בשל תופעות הלוואי ובשל מחירה הגבוה.
על ויסמודגיב בפירוט:
BCC או בשמו המלא BASAL CELL CARCINOMA (קרצינומה של תאי הבסיס), הוא הגידול השכיח ביותר בבני אדם. למעשה, BCC שכיח יותר מכל הגידולים האחרים יחדיו. שליש מבני האדם בעלי גוון עור בהיר, מפתח לפחות גידול עור מסוג BCC אחד במהלך חייהם. גורם הסיכון העיקרי להתפתחות BCC הוא חשיפה מצטברת לקרינת שמש. הגידול מופיע באזורים חשופים לשמש: בעיקר בפנים, בידיים, בקרקפת, בכתפיים, ברגליים ובגב. ככל שעורו של אדם בהיר יותר וככל שגילו מבוגר יותר, כך גדלים סיכוייו לפתח BCC. בישראל שכיחות גידול עור מסוג BCC גבוהה במיוחד בשל השילוב של אנשים בעלי גוון עור בהיר וקרינת שמש חזקה. גורמי סיכון נוספים להתפתחות גידול עור מסוג BCC כוללים ירידה חיסונית (אצל חולים מושתלים), נטייה גנטית (סינדרום ע"ש גורלין) והקרנות חיצוניות (למשל בחולים שקיבלו הקרנות לגזזת). 4% מהגידולים מתפתחים באזור העפעפיים. אזור זה הוא הקשה ביותר לטיפול מההיבט הניתוחי, ומכאן העניין העמוק שלי בנושא.
במרבית המקרים הטיפול הכירורגי ב-BCC הינו פשוט ומביא לריפוי מלא. טיפול זה כולל הריסת הגידול ע"י הקפאה או צריבה, או טיפול במשחות שונות (במקרים שטחיים בלבד).
עם זאת חשוב לציין כי אמצעי הטיפול היעיל ביותר, והבטוח ביותר, הינו ניתוח לכריתה מלאה של הגידול בשיטות שונות. דרך זו מבטיחה את ההסרה של הגידול במלואו ומקטינה את הסיכוי לחזרתו.
3% מהמקרים מגיעים למצב בו הגידול מתקדם מאד באופן מקומי וחודרני כך שהופך את הטיפול הכירורגי לבעייתי או אף בלתי אפשרי. מצב זה יכול להתרחש כתוצאה מהזנחה, או כתוצאה מכישלון של ניתוחים קודמים או הקרנות. במצבים אלה, כריתה מלאה של הגידול עשויה להסתיים בעיוות קוסמטי משמעותי ביותר. המדובר בעיקר במקרים בהם הגידול חודר לארובת העין, לאף ולסינוסים, לאוזן או שתופס שטחים רחבים מאד של עור הפנים או הקרקפת. מצבים אלה נקראים BCC עם חדירה מקומית בדרגה מתקדמת (Locally advanced BCC). במקרים אלה הטיפול בתרופה החדשה ויסמודגיב (Vismodegib) או בשמה המסחרי אריבדג' (ErIvedge) מהווה פריצת דרך משמעתית והצלה של ממש.
מנגנון הפעולה של ויסמודגיב
כיום ידוע כי רוב המקרים של BCC, מתפתחים על רקע מוטציה ספציפית, הפוגעת באחד ממנגנוני הבקרה התוך תאיים. מנגנון זה נקרא Hedgehog Pathway או בעברית "נתיב הקיפוד" והוא משפיע על ביטוי של גנים רבים בתא. הנתיב היה ידוע עוד משנות ה-70 (החוקרים שגילו אותו אף קיבלו פרס נובל לרפואה בשנת 1995), אולם הקשר של נתיב הקיפוד ל-BCC התגלה רק לאחרונה.
נתיב הקיפוד פעיל בעיקר בשלב ההתפתחות העוברי. באדם מבוגר הנתיב מדוכא או מושתק כמעט בכל התאים. כאשר הנתיב פעיל, משופעלים (Activation) גנים שונים בתא המשפיעים על מערכות תוך תאיות רבות.
הדיכוי של הנתיב מתבצע ע"י יחסי גומלין בין שתי מולקולות: מולקולה בשם Patched (Patch) נקשרת למולקולה בשם Smoothened (SMO). ההתקשרות בין שתי המולקולות חוסמת את הנתיב.
בגידול מסוג BCC, מתפתחת מוטציה הגורמת לכך ששתי המולקולות אינן יכולות להקשר האחת לשנייה ולכן הנתיב הופך להיות פעיל באופן תמידי. פעולה מתמדת זו גורמת לתא להפוך לתא גידולי מסוג BCC וגורמת לתא להתרבות ללא בקרה.
כאן נכנסת לפעולה מולקולת התרופה – ויסמודגיב אשר הונדסה באופן מיוחד, כך שנקשרת למולקולת Smoothend (במקום מולקולת ה Patched) וחוסמת מחדש את הנתיב כולו. החסימה המחודשת של נתיב הקיפוד, גורמת לדיכוי תאי הגידול ולהתנוונות הגידול.
תוצאות הטיפול בויסמודגיב מהניסיון שנצבר עד כה (2015)
מתחילת הניסויים הקליניים בתרופה בעולם בשנת 2010 ועד היום, טופלו בתרופה אלפי חולים הסובלים מ-BCC עם חדירה מקומית בדרגה מתקדמת. כמו כן טופלו מאות חולים עם BCC גרורתי. תוצאות הטיפול דומות בכל המחקרים שפורסמו עד כה והן מדגימות יעילות טובה מאד. הגידול נעצר, מתכווץ, או נעלם בכ- 75% מהחולים המקבלים את התרופה ל- BCC במצב של חדירה מקומית בדרגה מתקדמת. הגידול נסוג בכ- 62% מהמקרים, מתוכם בערך במחצית (32%) הוא נעלם לחלוטין בהסתכלות קלינית, ומתכווץ בשליש לפחות. בכ- 15% הגידול אינו נסוג אך גם אינו ממשיך לגדול ובכ- 25% מהמקרים הגידול ממשיך להתקדם למרות הטיפול.
בישראל, נצבר נסיון בטיפול בעשרות חולים, רובם טופלו בבי"ח בילינסון במרפאת ויסמודגיב, מרפאה מיוחדת המשלבת רופאים מתחומים רבים, כגון עור, אונקולוגיה, פלסטיקה, אוקולופלסטיקה (פלסטיקה של העין), אא"ג, רופאים מקרינים וכו'. הטיפול כולל מתן כדור של ויסמודג'יב, במינון 150 מ"ג, פעם ביום באופן כרוני. לא ידוע כיום האם ניתן להפסיק את הטיפול בשלב כלשהו ולכך אתייחס בהמשך.
חשוב להדגיש כי תוצאות אלה טובות מאד היות ומדובר בחולים בשלב מתקדם שאין אופציה טובה יותר לטפל בהם. ראוי לציין שהתוצאות, טובות ככל שתהינה, אינן מעידות בהכרח על ריפוי מלא, גם אם לכאורה הגידול נסוג לחלוטין. אין עדיין מידע מבוסס שינבא מה התוצאות ארוכות הטווח בחולים אשר הגיבו לטיפול בתרופה באופן מלא, והפסיקו להשתמש בה מסיבות שונות. מחקרים קטנים, הראו שגם כאשר הגידול התכווץ לחלוטין, עדיין ניתן היה להדגים בחלק מהחולים תאי גידול ברקמה (בביופסיה). אותם מחקרים הראו שאפילו במקרים בהם הביופסיה הראתה שאין יותר תאי גידול, בחלק מהחולים, הגידול חזר לאחר הפסקת הטיפול בתרופה. בחלק מהחולים, הגידול לא חזר גם חודשים לאחר הפסקת התרופה. תוצאות אלה אינן מבוססות דיין בשל הקבוצה הנבדקת שהנה קטנה מידי למסקנות סטטיסטיות (עשרות חולים בלבד). מחקרים עתידיים על מספר חולים גדול יתנו מענה לשאלה מהו משך הטיפול האופטימלי.
תופעות לוואי של ויסמודגיב
כמעט כל מי שנוטל ויסמודגיב סובל מתופעות לוואי בדרגה כזו או אחרת .זו כיום הסיבה העיקרית שמגבילה את מתן התרופה לחולים הקשים בלבד. בכמעט מחצית מהחולים סובלים מתופעות לוואי בדרגה גבוהה. כשליש מהחולים אף הפסיקו את הטיפול בשל תופעות הלוואי.
תופעות הלוואי השכיחות ביותר כוללות: התכווצות שרירים, איבוד שיער, הפרעות בחוש הטעם, חולשה וירידה במשקל, בחילות, ושלשולים. תופעות לוואי נדירות יותר כוללות חשד לעליה בשכיחות גידולים מסוג קרצינומה של תאי הקשקש (SCC), הפרעה חמורה לתפקודי כבד ועוד.
התכווציות שרירים וויסמודגיב
שני שלישים מהמטופלים בויסמודגיב סובלים מהתכווצויות שרירים כואבות. כ- 10% מהחולים מפסיקים את הטיפול בשל תופעת לוואי זו. ההתכווצויות מופיעות בהחל מהחודש הראשון לטיפול ונעלמות לחלוטין אם מפסיקים את הטיפול. ההתכווצויות קשורות לשינוי המאזן בין הסידן החוץ תאי (שיורד) לסידן בתוך התא (שעולה). ישנם דיווחים על הקלה בהתכווצויות ע" תוספת כדורי מגנזיום, קלציום, שימוש בתרופות החוסמות תעלות סידן, פעילות גופנית ושתיית נוזלים רבה.
ויסמודגיב ונשירת שיער
בין חצי לשלושה רבעים מהחולים הנוטלים ויסמודגיב סובלים מדרגות שונות של נשירת שיער, המתחילה כשלושה עד ארבעה חודשים לאחר תחילת הטיפול. בחלק מהחולים, השיער הופך דליל יותר וחלקם מאבדים את השיער לחלוטין בכל הגוף. הבשורה הטובה היא שגם תופעת לוואי זו הפיכה לחלוטין אם מפסיקים את הטיפול. ישנם דיווחים כי שימוש בתכשיר נגד הקרחה מסוג מינוקסידיל וכן שמפו על בסיס Zink (נוגד של סידן) מונעים תופעת לוואי זו.
הפרעה בחוש הטעם וויסמודגיב
מחצית מהחולים הנוטלים ויסמודגיב סובלים מירידה בחוש הטעם המתחילה מס שבועות לאחר תחילת הטיפול. בחלקם חוש הטעם נפגע לחלוטין. גם במקרה זה, עם הפסקת הטיפול חוש הטעם חוזר. ישנם דיווחים כי משקאות עשירים בקפאין משפרים את חוש הטעם בחולים הסובלים מהתופעה.
ויסמודגיב ופוריות
רוב החולים הנוטלים ויסמודגיב אינם בגיל הפוריות אולם חשוב להדגיש כי התרופה אסורה לשימוש בהריון בשל השפעותיה המסוכנות על התפתחות העובר. למעשה, חל איסור על כניסה להריון כשנתיים לאחר הפסקת הטיפול באישה וארבעה חודשים בגבר. התרופה פוגעת במחזור החודשי בנשים אך גם תופעה זו הפיכה.
חשד לעלייה בשכיחות סרטן עורי מסוג קרצינומה של תאי הקשקש SCC (Squous Cell Carcunoma)
בתקופה האחרונה הופיעו דיווחים על עליה בשכיחות ובחומרת גידול עורי מסוג SCC בחולים שנטלו ויסמודגיב לטיפול בגידול מסוג BCC. חשוב לציין כי עדיין לא ידוע מה גורם לכך ואפילו לא בטוח כי העליה בשכיחות או בחומרה הנה אמיתית. זאת מכיוון שהחולים הסובלים מ-BCC נוטים לחלות ממילא גם ב-SCC היות ושני הגידולים נובעים מאותה סיבה – חשיפת יתר לשמש.
מההיבט המעשי מקובל היום לנתח כל גידול מסוג SCC גם אם הוא קטן, לפני שמתחילים לטפל בויסמודגיב. כמו כן, מקובל לדגום כל גידול מסוג BCC שלא הגיב מספיק טוב, או שהחמיר תוך כדי טיפול בויסמודגיב, על מנת לוודא כי לא מדובר בהתמרה מ-BCC ל-SCC.
לסיכום
ויסמודגיב, או בשמה המסחרי אריבדג', הנה תרופה חדשה ופורצת דרך, הראשונה מסוגה, לטיפול במקרים קשים של BCC. היא מהווה הצלה של ממש לחולים רבים שהטיפול הניתוחי בהם מסובך או בלתי אפשרי. התרופה יעילה מאד לטיפול בחולים עם BCC מתקדם ובחלק מהמקרים מעלימה את הגידול לחלוטין. התרופה ניתנת באופן כרוני ולא ידוע כיום (2015) אם ומתי ניתן להפסיקה. תופעות הלוואי של התרופה מגבילות את השימוש בה לחולים הקשים בלבד.
